Berço de venerandas tradições por ser a residência dos Anhanguera, é considerado uma das primeiras povoações do estado de Goiás. Santa Cruz de Goiás foi fundada em 27 de agosto de 1729, por Bartolomeu Bueno da Silva, bandeirante paulista a quem se atribui igualmente a instituição da então província de Goiás. O sertanista é também chamado, na história regional, de Anhanguera, conforme apelido cunhado pelos índios goyazes. Localizada a 128 quilômetros de Goiânia, foi capital do Estado durante 30 anos, de 1839 a 1870.
A cidade é um dos palcos da encenação das Cavalhadas, considerada uma das manifestações populares mais tradicionais de Goiás.