A origem da cidade se dá a partir da fundação de um aldeamento indígena pela Coroa portuguesa para congregar num só lugar os indígenas Akroâ em 1775/1776. Nesse aldeamento foram albergados também indivíduos Karajá, Javaés, Kayapó, Xavante e Tupis. O Governador da Capitania de Goiás e Capitão-Geral José de Almeida e Vasconcelos, o Barão de Mossâmedes, foi quem ordenou a construção do aldeamento. O aldeamento esteve muito próspero até 1832, quando a morte da indígena Damiana da Cunha que organizava a localidade deu lugar a liderança de seu irmão que promoveu uma rebelião nesse ano. Controlada a rebelião, o local continuou a receber novos colonos, dando origem a cidade.
    O município está abastecido com uma grande quantidade de rios, córregos e pequenas fontes de água. Pode-se dizer que os recursos hídricos constituem a principal riqueza do município. Esta riqueza ainda é pouco aproveitada pela população. Os principais rios que banham Mossâmedes são: Rio Fartura, Rio Pissarrão, Rio João Alves, Rio Turvo, Rio São Manoel, Rio Água Fria e Rio Uru. A Serra Dourada, que divide o Município de Mossâmedes com a Cidade de Goiás, numa extensão de 40 km, constitui fonte de infinita riqueza do município, inclusive como atração turística da modalidade turismo ecológico. O município possui também, como destaque, a Serra dos Parrodes e os Morros Redondo, Marmelada, Borá e Boa Fé. Na cidade há o único monumento histórico existente no Estado de Goiás, genuinamente construído pelo Governador José de Almeida e Vasconcelos, o Barão de Mossâmedes: a Igreja Matriz de São José, erguida em 1774., que pela Lei Estadual nº 9.843/85, a Igreja Matriz de São José de Mossâmedes foi homologada como Patrimônio Histórico do Estado de Goiás, em face de seu valor histórico cultural.

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